Lactose‑intolerantie

Xofluza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose‑malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effecten van andere geneesmiddelen op baloxavir marboxil of de actieve metaboliet baloxavir

Middelen die polyvalente kationen bevatten kunnen de plasmaconcentraties van baloxavir verlagen. Xofluza dient niet te worden ingenomen met middelen die polyvalente kationen bevatten, zoals laxeermiddelen, antacida of orale supplementen die ijzer, zink, selenium, calcium of magnesium bevatten.

Immuunrespons op influenzavirus

Er is geen onderzoek gedaan naar interacties met influenzavaccins en baloxavir marboxil. In onderzoeken naar op natuurlijke wijze verworven en experimentele influenza werd de humorale antilichaamrespons op influenza-infectie niet verstoord door behandeling met Xofluza.

Pediatrische populatie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van baloxavir marboxil bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Xofluza te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of baloxavir marboxil of baloxavir bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Baloxavir marboxil en de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xofluza moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij dieronderzoek dat is uitgevoerd met baloxavir marboxil (zie rubriek 5.3).

Xofluza heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Overdosering met baloxavir marboxil is gemeld in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen. Bij de meeste meldingen van overdosering werden geen bijwerkingen gemeld.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om vast te stellen welke symptomen verwacht kunnen worden bij een overdosis.

Behandeling

Er is geen specifiek antidotum bekend voor Xofluza. Bij overdosering dient standaard ondersteunende medische zorg te worden gestart op grond van de klachten en symptomen van de patiënt.

Het is onwaarschijnlijk dat baloxavir in significante mate wordt verwijderd door dialyse vanwege de hoge serumeiwitbinding.

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen, ATC‑code: J05AX25.

Werkingsmechanisme

Baloxavir marboxil is een prodrug die door hydrolyse wordt omgezet in de actieve vorm, baloxavir, die werking tegen influenza uitoefent. Baloxavir werkt op de cap‑afhankelijke endonuclease (CEN), een enzym dat specifiek is voor het influenzavirus in de polymerasezuur (PA)‑subunit van het virale RNA‑polymerasecomplex. Daardoor remt het de transcriptie van genomen in het influenzavirus, wat leidt tot remming van de replicatie van het influenzavirus.

Werking in vitro
De 50% remmende concentratie (IC₅₀) van baloxavir was 1,4 tot 3,1 nmol/l voor influenza A‑virussen en 4,5 tot 8,9 nmol/l voor influenza B‑virussen in een enzymremmingsassay.

In een MDCK‑celkweekassay waren de waarden van mediane 50% effectieve concentratie (EC₅₀‑waarden) van baloxavir 0,73 nmol/l (n=31; spreiding: 0,20‑1,85 nmol/l) voor stammen van subtype A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; spreiding: 0,35‑2,63 nmol/l) voor stammen van subtype A/H3N2 en 5,97 nmol/l (n=30; spreiding: 2,67‑14,23 nmol/l) voor type B‑stammen.

In een op MDCK‑cellen gebaseerde virustiterreductie‑assay lagen de waarden van 90% effectieve concentratie (EC₉₀‑waarden) van baloxavir tussen 0,46 en 0,98 nmol/l voor virussen van subtype A/H1N1 en A/H3N2, tussen 0,80 en 3,16 nmol/l voor aviaire influenzavirussen van subtype A/H5N1 en A/H7N9 en tussen 2,21 en 6,48 nmol/l voor type B‑virussen.

Resistentie
Virussen met de PA/I38T/F/M/N/S‑mutatie die in vitro of in klinische onderzoeken geselecteerd zijn, toonden een verminderde gevoeligheid voor baloxavir, met een 11- tot 57-voudig verschil in de EC₅₀‑waarden voor influenza A-virussen en een 2- tot 8-voudig verschil voor influenza B-virussen.

In de drie fase 3-onderzoeken naar de behandeling van ongecompliceerde influenza (zie hieronder) werd geen resistentie tegen baloxavir waargenomen bij basisisolaten. In de twee onderzoeken bij volwassenen en adolescenten werden door de behandeling ontstane PA/I38T/M/N-mutaties gedetecteerd bij 36/370 (9,7%) en 15/290 (5,2%) patiënten die werden behandeld met baloxavir marboxil, maar de mutaties werden niet gedetecteerd bij patiënten die werden behandeld met placebo.

In het fase 3 onderzoek bij pediatrische patiënten werden PA/I38T/M/S-mutaties gevonden bij 11/57 (19,3%) met influenza geïnfecteerde proefpersonen behandeld met baloxavir marboxil.

In het fase 3-onderzoek naar profylaxe na blootstelling (zie hieronder), werden PA/I38T/M-mutaties gevonden bij 10/374 (2,7%) personen behandeld met baloxavir marboxil. PA/I38-substituties werden niet waargenomen bij personen behandeld met placebo, met uitzondering van 2 personen die baloxavir marboxil kregen als reddingsmedicatie.

Baloxavir is in vitro werkzaam tegen influenzavirussen die resistent worden beschouwd voor neuraminidaseremmers, waaronder stammen met de volgende mutaties: H274Y in A/H1N1, E119V en R292K in A/H3N2, R152K en D198E in type B‑virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9.

Klinische onderzoeken

Behandeling van ongecompliceerde influenza

Volwassen en adolescente patiënten

Capstone 1 (1601T0831) was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase 3‑onderzoek dat werd uitgevoerd in Japan en de Verenigde Staten ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van een enkelvoudige orale dosis baloxavir marboxil in tabletvorm in vergelijking met zowel placebo als oseltamivir bij gezonde volwassen en adolescente patiënten (leeftijd 12 tot 65 jaar) met ongecompliceerde influenza. Patiënten werden gerandomiseerd naar baloxavir marboxil (patiënten die 40 tot 80 kg wogen kregen 40 mg en patiënten die ≥ 80 kg wogen kregen 80 mg), oseltamivir 75 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen (alleen indien ≥ 20 jaar) of placebo. Dosering vond plaats binnen 48 uur na aanvang van de eerste symptomen.

In totaal werden 1436 patiënten (waarvan 118 in de leeftijd van 12 tot 18 jaar) geïncludeerd tijdens het griepseizoen van 2016-2017 op het noordelijk halfrond. De belangrijkste influenzavirusstam in dit onderzoek was het A/H3‑subtype (84,8% tot 88,1%), gevolgd door het B‑type (8,3% tot 9,0%) en het A/H1N1pdm‑subtype (0,5% tot 3,0%). Het primaire werkzaamheidseindpunt was de tijd tot verbetering van de symptomen (hoesten, zere keel, hoofdpijn, neusverstopping, koortsachtigheid of koude rillingen, spier‑ of gewrichtspijn en vermoeidheid) (TTAS). Baloxavir marboxil gaf een statistisch significante vermindering van TTAS in vergelijking met placebo (tabel 4).


Tabel 4  Capstone 1: tijd tot verbetering van de symptomen (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI-populatie*

Wanneer de groep met baloxavir marboxil werd vergeleken met de oseltamivir‑groep was er geen statistisch significant verschil in TTAS (respectievelijk 53,5 uur versus 53,8 uur).

De mediane (95%-BI) TTAS voor baloxavir marboxil en placebo was respectievelijk 49,3 (44,0; 53,1) en 82,1 (69,5; 92,9) uur bij patiënten met symptomen gedurende 0 tot 24 uur en 66,2 (54,4; 74,7) en 79,4 (69,0; 91,1) uur bij patiënten met symptomen gedurende 24 tot 48 uur.

De mediane tijd tot herstel van koorts bij patiënten die behandeld werden met baloxavir marboxil was 24,5 uur (95%-BI: 22,6; 26,6) in vergelijking met 42,0 uur (95%-BI: 37,4; 44,6) bij patiënten die placebo kregen. Er werd geen verschil gezien in de duur van de koorts in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met de oseltamivir‑groep.

Capstone 2 (1602T0832) was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase 3‑onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van een enkelvoudige orale dosis baloxavir marboxil in tabletvorm in vergelijking met zowel placebo als oseltamivir bij volwassen en adolescente patiënten (≥ 12 jaar) met ongecompliceerde influenza die ten minste één predisponerende gastheerfactor hadden voor de ontwikkeling van complicaties. Patiënten werden gerandomiseerd naar een enkelvoudige orale dosis baloxavir marboxil (op basis van gewicht zoals in Capstone 1), oseltamivir 75 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen of placebo. Dosering vond plaats binnen 48 uur na aanvang van de eerste symptomen.

Van de in totaal 2184 patiënten waren 59 patiënten 12 tot 18 jaar, 446 patiënten waren 65 tot 75 jaar, 142 patiënten waren 75 tot 85 jaar en 14 patiënten waren ≥ 85 jaar. De belangrijkste influenzavirussen in dit onderzoek waren het A/H3‑subtype (46,9% tot 48,8%) en influenza B (38,3% tot 43,5%). Het primaire werkzaamheidseindpunt was de tijd tot verbetering van tekenen en symptomen van influen(hoesten, zere keel, hoofdpijn, neusverstopping, koortsachtigheid of koude rillingen, spier‑ of gewrichtspijn en vermoeidheid) (TTIS). Baloxavir marboxil gaf een statistisch significante vermindering van TTIS in vergelijking met placebo (tabel 5).

Tabel 5  Capstone 2: tijd tot verbetering van de influenzasymptomen (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI-populatie

Wanneer de groep met baloxavir marboxil werd vergeleken met de oseltamivir‑groep was er geen statistisch significant verschil in TTIS (respectievelijk 73,2 uur versus 81,0 uur).

De mediane (95%-BI) TTIS voor baloxavir marboxil en placebo was respectievelijk 68,6 (62,4; 78,8) en 99,1 (79,1; 112,6) uur bij patiënten met symptomen gedurende 0 tot en met 24 uur en 79,4 (67,9; 96,3) en 106,7 (92,7; 125,4) uur bij patiënten met symptomen gedurende meer dan 24 tot en met 48 uur.

Voor patiënten die geïnfecteerd waren met het type A/H3‑virus was de mediane TTIS korter in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met de placebogroep, maar niet in vergelijking met de oseltamivir‑groep (zie tabel 6). In de subgroep van patiënten die geïnfecteerd waren met het type B‑virus was de mediane TTIS korter in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met zowel de placebo‑ als de oseltamivir‑groep (zie tabel 6).

Tabel 6  Tijd tot verbetering van de symptomen per influenzavirus‑subtype, ITTI-populatie

De mediane tijd tot herstel van koorts was 30,8 uur (95%-BI: 28,2; 35,4) in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met 50,7 uur (95%-BI: 44,6; 58,8) in de placebogroep. Er zijn geen duidelijke verschillen waargenomen tussen de groep met baloxavir marboxil en de oseltamivir-groep.

De totale incidentie van complicaties in verband met influenza (overlijden, ziekenhuisopname, sinusitis, otitis media, bronchitis en/of pneumonie) was 2,8% (11/388 patiënten) in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met 10,4% (40/386 patiënten) in de placebogroep. De lagere totale incidentie van complicaties in verband met influenza in de groep met baloxavir marboxil in vergelijking met de placebogroep komt vooral door de lagere incidentie van bronchitis (respectievelijk 1,8% versus 6,0%) en sinusitis (respectievelijk 0,3% versus 2,1%).

Pediatrische populatie (leeftijd 1 tot < 12 jaar)

Ministone 2 (CP40563) was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met actieve controle, ontworpen om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van een enkele orale dosis granulaat voor orale suspensie van baloxavir marboxil te evalueren in vergelijking met oseltamivir bij anderszins gezonde pediatrische patiënten (van 1 tot < 12 jaar) met griepachtige symptomen.

In totaal werden 173 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om een enkelvoudige orale dosis baloxavir marboxil te krijgen op basis van lichaamsgewicht (2 mg/kg voor patiënten die < 20 kg wegen of 40 mg voor patiënten die ≥ 20 kg wegen) of oseltamivir (dosis op basis van lichaamsgewicht) gedurende 5 dagen. Patiënten konden naar behoefte paracetamol krijgen. Patiënten die predisponerende gastheerfactoren hadden voor de ontwikkeling van complicaties (14% (25/173)) werden in het onderzoek opgenomen. De overheersende influenzavirusstam in dit onderzoek was het A/H3-subtype. Het primaire doel was om de veiligheid van een enkele dosis baloxavir marboxil te vergelijken met tweemaal daags oseltamivir gedurende 5 dagen. Een secundair doel was om de werkzaamheid van baloxavir marboxil met oseltamivir te vergelijken op basis van de werkzaamheidseindpunten, waaronder tijd tot verbetering van de tekenen en symptomen van influenza (hoesten en neussymptomen, tijd tot terugkeer naar normale gezondheid én activiteit, en duur van koorts).

De tijd tot verbetering van de tekenen en symptomen van influenza was vergelijkbaar tussen de groep met baloxavir marboxil (mediaan 138,1 uur [95%-BI: 116,6; 163,2]) en de oseltamivir-groep (mediaan 150 uur [95%-BI: 115,0; 165,7]) zie tabel 7.

Tabel 7  Tijd tot verbetering van tekenen en symptomen van influenza, ITTI-populatie

De mediane duur van koorts was vergelijkbaar tussen de groep met baloxavir marboxil (41,2 uur [95%-BI: 24,5; 45,7]) en de oseltamivir-groep (46,8 uur [95%-BI: 30,0; 53,5]).

De totale incidentie van complicaties in verband met influenza (overlijden, ziekenhuisopname, pneumonie, bronchitis, sinusitis, middenoorontsteking, encefalitis/encefalopathie, koortsstuipen, myositis) was 7,4% (6/81 patiënten) in de groep met baloxavir marboxil en 7% (3/43 patiënten) in de oseltamivir-groep. De incidentie van middenoorontsteking was 3,7% (3/81 patiënten) in de groep met baloxavir marboxil en 4,7% (2/43 patiënten) in de oseltamivir-groep. Sinusitis, pneumonie en bronchitis traden op bij één patiënt in de groep met baloxavir marboxil en koortsstuipen kwam voor bij één patiënt in de oseltamivir-groep.

Profylaxe van influenza na blootstelling

Onderzoek 1719T0834 was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase 3‑onderzoek dat bij 749 personen in Japan werd uitgevoerd ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van een enkelvoudige dosis als orale tablet of als enkelvoudige dosis granulaat voor orale suspensie van baloxavir marboxil in vergelijking met placebo als profylaxe van influenza na blootstelling. De geïncludeerde personen waren huisgenoten van met influenza geïnfecteerde indexpatiënten.

Er zijn 607 personen van ≥ 12 jaar, en 142 proefpersonen tussen 1 en < 12 jaar die ofwel baloxavir marboxil op basis van gewicht, zoals in de behandelingsonderzoeken, of placebo kregen. De meerderheid van de proefpersonen (73%) werd geïncludeerd binnen 24 uur na het eerste optreden van de symptomen bij de indexpatiënten. De belangrijkste influenzavirusstammen bij de indexpatiënten waren het A/H3‑subtype (48,6%) en het A/H1N1pdm‑subtype (47,5%), gevolgd door influenza B (0,7%).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage huisgenoten dat geïnfecteerd was met het influenzavirus, en koorts en ten minste één respiratoir symptoom had in de periode van dag 1 tot dag 10.

Er was sprake van een statistisch significante verlaging in het percentage proefpersonen met in het laboratorium bevestigde klinische influenza van 13,6% in de placebogroep tot 1,9% in de groep met baloxavir marboxil (zie tabel 8).

Tabel 8  Percentage personen met influenzavirus, koorts en ten minste één respiratoir symptoom (baloxavir versus placebo)

^*mITT: gemodificeerde Intention to-Treat. De mITT-populatie omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen die het te onderzoeken middel kregen en van wie gegevens beschikbaar waren over de werkzaamheid na baseline bij de huisgenoten van met influenza geïnfecteerde indexpatiënten. De mITT-populatie werd gerandomiseerd geanalyseerd

Pediatrische populatie

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xofluza in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van influenza en de preventie van influenza (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Na orale toediening wordt baloxavir marboxil extensief omgezet in de actieve metaboliet, baloxavir. De plasmaconcentratie van baloxavir marboxil is zeer laag of onder de detectielimiet (< 0,100 ng/ml).

Na een enkelvoudige orale toediening van 80 mg baloxavir marboxil is de tijd tot het bereiken van de piekplasmaconcentratie (t_max) ongeveer 4 uur in nuchtere toestand. De absolute biologische beschikbaarheid van baloxavir na orale toediening van baloxavir marboxil is niet vastgesteld.

Effect van voedsel

Uit een onderzoek naar het effect van voedsel bij de toediening van baloxavir marboxil aan gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand en bij een maaltijd (van ongeveer 400 tot 500 kcal, waarvan 150 kcal uit vet) bleek dat de C_max en AUC van baloxavir met respectievelijk 48% en 36% werden verlaagd in niet‑nuchtere toestand. De t_max bleef onveranderd in aanwezigheid van voedsel. In klinische onderzoeken zijn er geen klinisch relevante verschillen in werkzaamheid waargenomen wanneer baloxavir marboxil met of zonder voedsel werd toegediend.

Distributie

Tijdens een in‑vitro‑onderzoek was de binding van baloxavir aan menselijke serumeiwitten, met name albumine, 92,9% tot 93,9%. Het schijnbare verdelingsvolume van baloxavir tijdens de terminale eliminatiefase (Vz/F) na een enkelvoudige orale toediening van baloxavir marboxil is ongeveer 1180 liter bij personen van het blanke ras en 647 liter bij Japanse personen.

Biotransformatie

Baloxavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door UGT1A3 tot een glucuronide, met een minimale bijdrage van CYP3A4 om een sulfoxide te vormen.

Geneesmiddeleninteractie-onderzoeken

Op grond van in‑vitro‑ en in-vivo-geneesmiddeleninteractie-onderzoeken wordt niet verwacht dat baloxavir marboxil en baloxavir een remmend effect op CYP- en UGT-isozymen zullen hebben of relevante inductie van CYP‑enzymen zullen veroorzaken.

Op grond van in‑vitro‑onderzoeken naar transporteiwitten en in-vivo-geneesmiddeleninteractie-onderzoeken wordt er geen relevante farmacokinetische interactie verwacht tussen baloxavir marboxil of baloxavir en geneesmiddelen die substraten van de volgende transporteiwitten zijn: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2K.

Uitscheiding

Na een enkelvoudige orale toediening van 40 mg [¹⁴C]‑gelabeld baloxavir marboxil was het percentage totale radioactiviteit dat werd uitgescheiden in de feces 80,1% van de toegediende dosis, terwijl urine verantwoordelijk was voor 14,7% (respectievelijk 3,3% en 48,7% van de toegediende dosis werd uitgescheiden als baloxavir in de urine en feces).

Eliminatie

De schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2,z) van baloxavir na een enkelvoudige orale toediening van baloxavir marboxil is 79,1, 50,3 en 29,4 uur respectievelijk bij volwassenen, adolescenten en pediatrische personen van het blanke ras.

Lineariteit/non‑lineariteit

Na een enkelvoudige orale toediening van baloxavir marboxil vertoont baloxavir lineaire farmacokinetiek binnen het dosisbereik van 6 mg tot 80 mg.

Speciale populaties

Lichaamsgewicht
Op grond van farmacokinetische populatieanalyse is lichaamsgewicht een significante covariant van de farmacokinetiek van baloxavir. De doseringsaanbevelingen voor baloxavir marboxil zijn gebaseerd op lichaamsgewicht bij zowel volwassen als pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2).

Geslacht
In een farmacokinetische populatieanalyse werd er geen klinisch betekenisvol effect van geslacht op de farmacokinetiek van baloxavir geïdentificeerd. Er is geen dosisaanpassing op grond van geslacht nodig.

Etnische groep
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is etnische groep een covariant met betrekking tot de orale klaring (Cl/F) van baloxavir naast lichaamsgewicht; er is echter geen dosisaanpassing van baloxavir marboxil nodig op grond van etnische groep.

Leeftijd
In een farmacokinetische populatieanalyse met plasmaconcentraties van baloxavir van personen van 1 tot 64 jaar uit klinische onderzoeken werd leeftijd niet geïdentificeerd als covariant met betrekking tot de farmacokinetiek van baloxavir.

Pediatrische populatie
Farmacokinetische gegevens van baloxavir verzameld bij patiënten in de leeftijd van 1 tot < 12 jaar laten zien dat het op het lichaamsgewicht gebaseerde doseringsschema (2 mg/kg tot 20 kg en 40 mg voor ≥ 20 kg) vergelijkbare blootstellingen aan baloxavir geeft over de lichaamsgewichtcategorieën in de pediatrische populatie, evenals vergelijkbare blootstelling met volwassenen en adolescenten die een dosis van 40 mg baloxavir marboxil kregen.
De farmacokinetiek van baloxavir marboxil bij pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar is niet vastgesteld.

Ouderen
Farmacokinetische gegevens die zijn verzameld bij 181 patiënten ≥ 65 jaar tonen aan dat de blootstelling aan baloxavir in plasma vergelijkbaar was met die bij patiënten van in de leeftijd van 12 tot 65 jaar.

Verminderde leverfunctie
Er werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek van baloxavir gezien bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie (Child‑Pugh‑klasse A en B) in vergelijking met gezonde controlepersonen met een normale leverfunctie.

De farmacokinetiek bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie is niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Verminderde nierfunctie
De effecten van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van baloxavir marboxil of baloxavir zijn niet beoordeeld. Er wordt niet verwacht dat een verminderde nierfunctie de eliminatie van baloxavir marboxil of baloxavir verandert.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering.

Verlenging van de protrombinetijd en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd werd waargenomen bij ratten bij blootstellingen die ten minste gelijk waren aan die bij mensen op grond van de AUC_0-24u onder specifieke experimentele condities, te weten bij vasten en indien voedsel werd bewerkt door autoclaveren of bestralen, wat resulteerde in een vitamine-K-gelimiteerde/deficiënte conditie. Deze effecten werden niet waargenomen bij apen in onderzoeken met een duur tot 4 weken bij de hoogst geteste dosis, overeenkomend met 8 keer de humane blootstelling op grond van de AUC_0-24u. Deze effecten worden beschouwd als weinig klinisch relevant.

Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met baloxavir marboxil.

De prodrug baloxavir marboxil en de actieve vorm ervan, baloxavir, werden als niet-genotoxisch beschouwd omdat ze negatief waren in bacteriële terugmutatietests en micronucleustests met gekweekte zoogdiercellen en omdat baloxavir marboxil negatief was in een in‑vivo‑micronucleustest bij knaagdieren.

Baloxavir marboxil had geen effecten op de vruchtbaarheid wanneer het oraal werd gegeven aan mannetjes‑ en vrouwtjesratten tot een dosis die een blootstelling gaf overeenkomend met 5 keer de menselijke blootstelling op grond van de AUC_0‑24u.

Baloxavir marboxil veroorzaakte geen misvormingen bij ratten of konijnen.

Het orale embryo‑foetale ontwikkelingsonderzoek naar baloxavir marboxil bij ratten met dagelijkse doses van dag 6 tot 17 van de zwangerschap leverde geen tekenen op van maternale of foetale toxiciteit tot en met de hoogste geteste dosis die een blootstelling gaf overeenkomend met 5 keer de menselijke blootstelling op grond van de AUC_0-24u.

Bij konijnen veroorzaakte een dosis die een blootstelling gaf overeenkomend met 14 keer de menselijke blootstelling, op grond van de AUC_0-24u na de maximale aanbevolen dosis voor mensen, maternale toxiciteit die leidde tot miskramen en een significante toename van de incidentie van foetussen met een skeletafwijking (halsrib). De skeletafwijkingen werden gereabsorbeerd tijdens het groeiproces van naastliggende halswervels. Een dosis die een blootstelling gaf overeenkomend met 6 keer de menselijke blootstelling op grond van de AUC_0‑24u leidde niet tot bijwerkingen bij konijnen.

Het pre‑ en postnatale onderzoek bij ratten leverde geen geneesmiddelgerelateerde nadelige bevindingen op bij vrouwtjes en pups tot de hoogst geteste dosis die een blootstelling gaf overeenkomend met 5 keer de menselijke blootstelling op grond van de AUC_0-24u.

Tabletkern

Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose (E468)
Povidon K25 (E1201)
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling

Hypromellose (E464)
Talk (E553b)
Titaandioxide (E171)

Niet van toepassing.

Xofluza 20 mg en 40 mg filmomhulde tabletten
5 jaar

Xofluza 80 mg filmomhulde tabletten
3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Blisterverpakking (OPA/aluminiumfolie/PVC, afgesloten met aluminiumfolie).

Verpakkingsgrootten

Xofluza 20 mg filmomhulde tabletten
1 blisterverpakking van 2 filmomhulde tabletten

Xofluza 40 mg filmomhulde tabletten
1 blisterverpakking van 1 filmomhulde tablet
1 blisterverpakking van 2 filmomhulde tabletten

Xofluza 80 mg filmomhulde tabletten
1 blisterverpakking van 1 filmomhulde tablet

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 7 januari 2021