Intolérance au lactose

Xofluza contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur le baloxavir marboxil ou son métabolite actif le baloxavir

Les produits contenant des cations polyvalents peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du baloxavir. Xofluza ne doit pas être pris avec des produits contenant des cations polyvalents tels que les laxatifs, les antiacides ou avec des compléments alimentaires contenant du fer, du zinc, du sélénium, du calcium ou du magnésium.

Réponse immunitaire au virus de la grippe

Aucune étude d’interaction entre les vaccins antigrippaux et le baloxavir marboxil n’a été conduite. Dans les études portant sur la grippe contractée naturellement et la grippe contractée expérimentalement, le traitement par Xofluza n’a pas altéré la réponse humorale médiée par les anticorps suite à une infection par le virus de la grippe.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été conduites uniquement chez les adultes.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il n'existe que des données limitées sur l’utilisation de baloxavir marboxil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Xofluza pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le baloxavir marboxil ou le baloxavir sont excrétés dans le lait maternel. Le baloxavir marboxil et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit de ne pas traiter par Xofluza en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal avec le baloxavir marboxil (voir rubrique 5.3).

Xofluza n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.

Des cas de surdosage avec baloxavir marboxil ont été rapportés au cours d'essais cliniques et lors de son utilisation après commercialisation. Dans la majorité des cas de surdosage rapportés, aucune réaction indésirable n'a été signalée. Les données sont insuffisantes pour déterminer quels symptômes pourraient être attendus en cas de surdosage.

Prise en charge

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour Xofluza. En cas de surdosage, un traitement symptomatique standard doit être instauré en fonction des signes et symptômes du patient.

Compte tenu de sa liaison élevée aux protéines sériques, il est peu probable que le baloxavir soit éliminé de manière significative par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux Code ATC : J05AX25.

Mécanisme d’action

Le baloxavir marboxil est une prodrogue qui est convertie par hydrolyse en baloxavir, la forme active qui exerce l’activité antigrippale. Le baloxavir agit sur l’endonucléase dépendante de la coiffe (cap-dependent endonuclease, CEN), une enzyme spécifique du virus de la grippe contenue dans la sous-unité de la polymérase acide (PA) du complexe de l’ARN polymérase virale, et inhibe ainsi la transcription des génomes des virus grippaux, entraînant une inhibition de la réplication du virus de la grippe.

Activité in vitro
La concentration inhibitrice à 50 % (CI₅₀) du baloxavir a été comprise entre 1,4 et 3,1 nmol/L pour les virus de la grippe A et entre 4,5 et 8,9 nmol/L pour les virus de la grippe B dans un test d’inhibition enzymatique.

Dans un test de culture cellulaire MDCK, les valeurs médianes de la concentration efficace à 50 % (CE₅₀) du baloxavir ont été de 0,73 nmol/L (n = 31 ; intervalle : 0,20-1,85 nmol/L) pour les souches de sous-type A/H1N1, 0,83 nmol/L (n = 33 ; intervalle : 0,35-2,63 nmol/L) pour les souches de sous-type A/H3N2 et 5,97 nmol/L (n = 30 ; intervalle : 2,67-14,23 nmol/L) pour les souches de type B.

Dans un test de réduction des titres viraux sur cellules MDCK, les valeurs de la concentration efficace à 90 % (CE₉₀) du baloxavir ont été comprises entre 0,46 et 0,98 nmol/L pour les virus des sous-types A/H1N1 et A/H3N2, entre 0,80 et 3,16 nmol/L pour les virus des sous-types A/H5N1 et A/H7N9 et entre 2,21 et 6,48 nmol/L pour les virus de type B.

Résistance
Les virus porteurs de la mutation PA/I38T/F/M/N/S sélectionnés in vitro ou dans les études cliniques montrent une sensibilité réduite au baloxavir avec des variations de la CE₅₀ allant de 11 à 57 fois pour les virus de la grippe A et de 2 à 8 fois pour les virus de la grippe B.

Dans les trois études de phase 3 menées sur le traitement de la grippe non compliquée (voir ci-dessous) aucune résistance au baloxavir n'a été détectée dans les souches isolées à l'inclusion. Dans les deux études menées chez l’adulte et l’adolescent, les mutations liées au traitement PA/I38T/M/N ont été détectées chez 36/370 (9,7 %) et 15/290 (5,2 %) des patients traités par le baloxavir marboxil, mais n'ont été détectées chez aucun patient traité par placebo.

Dans l'étude de phase 3 menée chez des patients pédiatriques, des mutations PA/I38T/M/S ont été identifiées chez 11 des 57 (19,3 %) sujets infectés par la grippe dans le groupe de traitement par baloxavir marboxil.

Dans l'étude de phase 3 sur la prophylaxie post-exposition (voir ci-dessous), des mutations PA/I38T/M ont été détectées chez 10 des 374 (2,7 %) sujets traités par le baloxavir marboxil. Les substitutions PA/I38 n'ont pas été détectées chez les sujets traités par placebo, à l'exception de 2 sujets qui ont reçu du baloxavir marboxil comme médicament de secours.

Le baloxavir est actif in vitro contre les souches de virus grippaux résistantes aux inhibiteurs de la neuraminidase, incluant les souches présentant les mutations suivantes : H274Y dans A/H1N1, E119V et R292K dans A/H3N2 et R152K, D198E dans les virus de type B, H274Y dans A/H5N1 et R292K dans A/H7N9.

Essais cliniques

Traitement de la grippe non compliquée

Patients adultes et adolescents

Capstone 1 (1601T0831) était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée au Japon et aux USA, évaluant l’efficacité et la tolérance d’une dose orale unique de baloxavir marboxil en comprimé par rapport au placebo et à l’oseltamivir chez des patients adultes et adolescents par ailleurs en bonne santé (âgés de ≥ 12 ans à ≤ 64 ans) atteints de grippe non compliquée. Les patients ont été randomisés pour recevoir le baloxavir marboxil (les patients pesant de 40 à < 80 kg ont reçu 40 mg et les patients pesant ≥ 80 kg ont reçu 80 mg), l’oseltamivir 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours (seulement s’ils étaient âgés de ≥ 20 ans) ou le placebo. L'administration était réalisée dans les 48 heures suivant l'apparition des premiers symptômes.

Un total de 1436 patients (dont 118 étaient âgés de ≥ 12 ans à ≤ 17 ans) ont été inclus au cours de la saison grippale 2016-2017 dans l’hémisphère Nord. La souche prédominante du virus de la grippe dans cette étude était le sous-type A/H3 (84,8 % à 88,1 %), suivie du type B (8,3 % à 9,0 %) et du sous-type A/H1N1pdm (0,5 % à 3,0 %). Le critère d’efficacité principal était le délai d’amélioration des symptômes (toux, mal de gorge, céphalées, congestion nasale, état fébrile ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Le baloxavir marboxil a entraîné une réduction statistiquement significative du délai d’amélioration des symptômes par rapport au placebo (voir Tableau 4).

Tableau 4. Capstone 1 : Délai d’amélioration des symptômes (baloxavir marboxil vs placebo),
population infectée en intention de traiter^*

Lorsque le groupe baloxavir marboxil a été comparé au groupe oseltamivir, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative du délai d’amélioration des symptômes (respectivement 53,5 h vs 53,8 h).

Le délai médian d’amélioration des symptômes a été respectivement de 49,3 heures (IC à 95 % : 44,0 ; 53,1) et de 82,1 heures (IC à 95 % : 69,5 ; 92,9) pour le baloxavir marboxil et le placebo chez les patients ayant été symptomatiques depuis moins de 24 heures. Il a été respectivement de 66,2 heures (IC à 95 % : 54,4 ; 74,7) et de 79,4 heures (IC à 95 % : 69,0 ; 91,1) pour le baloxavir marboxil et le placebo chez les patients ayant été symptomatiques depuis 24 à 48 heures.

Le délai médian de résolution de la fièvre chez les patients traités par le baloxavir marboxil a été de 24,5 heures (IC à 95 % : 22,6 ; 26,6) vs 42,0 heures (IC à 95 % : 37,4 ; 44,6) chez les patients recevant le placebo. Aucune différence de durée de la fièvre n’a été observée entre le groupe baloxavir marboxil et le groupe oseltamivir.

Capstone 2 (1602T0832) était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance d’une dose orale unique de baloxavir marboxil en comprimé par rapport au placebo et à l’oseltamivir chez des patients adultes et adolescents (âgés de ≥ 12 ans) atteints de grippe non compliquée qui présentaient au moins un facteur de prédisposition à développer des complications. Les patients étaient randomisés pour recevoir une dose orale unique de baloxavir marboxil (dose fonction du poids, pareillement à Capstone 1), oseltamivir 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo. L'administration était réalisée dans les 48 heures suivant l'apparition des premiers symptômes.

Sur un total de 2184 patients 59 étaient âgés de ≥ 12 ans à ≤ 17 ans, 446 étaient âgés de ≥ 65 ans à ≤ 74 ans, 142 étaient âgés de ≥ 75 ans à ≤ 84 ans et 14 étaient âgés de ≥ 85 ans. Les virus grippaux prédominants dans cette étude étaient le sous-type A/H3 (46,9 à 48,8 %) et la grippe B (38,3 à 43,5 %). Le critère d’efficacité principal était le délai d’amélioration des symptômes de la grippe (toux, mal de gorge, céphalées, congestion nasale, état fébrile ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Le baloxavir marboxil a entraîné une réduction statistiquement significative du délai d’amélioration des symptômes de la grippe par rapport au placebo (voir Tableau 5).

Tableau 5. Capstone 2 : Délai d’amélioration des symptômes de la grippe (baloxavir marboxil vs placebo), population infectée en intention de traiter

Lorsque le groupe baloxavir marboxil a été comparé au groupe oseltamivir, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative du délai d’amélioration des symptômes de la grippe (respectivement 73,2 h vs 81,0 h).

Le délai médian d’amélioration des symptômes de la grippe était respectivement de 68,6 heures (IC à 95 % : 62,4 ; 78,8) et de 99,1 heures (IC à 95 % : 79,1 ; 112,6) pour le baloxavir marboxil et le placebo chez les patients ayant été symptomatiques depuis moins de 24 heures. Il a été respectivement de 79,4 heures (IC à 95 % : 67,9 ; 96,3) et de 106,7 heures (IC à 95 % : 92,7 ; 125,4) pour le baloxavir marboxil et le placebo chez les patients ayant été symptomatiques depuis 24 à 48 heures.

Pour les patients infectés par un virus de type A/H3, le délai médian d’amélioration des symptômes de la grippe a été plus court dans le groupe baloxavir marboxil par rapport au groupe placebo mais pas par rapport au groupe oseltamivir (voir Tableau 6). Dans le sous-groupe des patients infectés par un virus de type B, le délai médian d’amélioration des symptômes de la grippe a été plus court dans le groupe baloxavir marboxil par rapport à la fois au groupe placebo et au groupe oseltamivir (voir Tableau 6).

Tableau 6.   Délai d’amélioration des symptômes selon le sous-type viral de la grippe, 
population infectée en intention de traiter

Le délai médian de résolution de la fièvre a été de 30,8 heures (IC à 95 % : 28,2 ; 35,4) dans le groupe baloxavir marboxil vs 50,7 heures (IC à 95 % : 44,6 ; 58,8) dans le groupe placebo. Aucune différence manifeste n’a été observée entre le groupe baloxavir marboxil et le groupe oseltamivir.

L’incidence globale des complications associées à la grippe (décès, hospitalisation, sinusite, otite moyenne, bronchite et/ou pneumonie) a été de 2,8 % (11/388 patients) dans le groupe baloxavir marboxil vs 10,4 % (40/386 patients) dans le groupe placebo. L’incidence globale plus faible de complications associées à la grippe dans le groupe baloxavir marboxil par rapport au groupe placebo est principalement due aux incidences plus faibles de bronchite (respectivement 1,8 % vs 6,0 %) et de sinusite (respectivement 0,3 % vs 2,1 %).

Patients pédiatriques (âgés de 1 à < 12 ans)

Ministone-2 (CP40563) était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par un traitement actif, conçue pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'une dose orale unique de baloxavir marboxil en granulés pour suspension buvable par rapport à l'oseltamivir chez des patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans) présentant des symptômes grippaux.

Au total, 173 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir une dose orale unique de baloxavir marboxil en fonction du poids corporel (2 mg/kg pour les patients pesant < 20 kg ou 40 mg pour les patients pesant ≥ 20 kg) ou de l'oseltamivir (dose en fonction du poids corporel) pendant 5 jours. Les patients pouvaient recevoir du paracétamol si nécessaire. Les patients présentant des facteurs prédisposant au développement de complications (14 % (25/173)) ont été inclus dans l'étude. La souche prédominante du virus de la grippe dans cette étude était le sous-type A/H3. L'objectif principal était de comparer la sécurité d'une dose unique de baloxavir marboxil versus 5 jours d'oseltamivir administré deux fois par jour. L'objectif secondaire était de comparer l'efficacité du baloxavir marboxil à celle de l'oseltamivir sur la base des critères d'évaluation de l'efficacité, notamment le délai d’amélioration des signes et symptômes de la grippe (toux et symptômes nasaux, temps de retour à une santé et une activité normale et durée de la fièvre).

Le délai d’amélioration des signes et symptômes de la grippe était comparable entre les deux groupes de traitement (médiane 138,1 heures [IC à 95 % : 116,6 ; 163,2]) et le groupe oseltamivir (médiane 150 heures [IC à 95 % : 115,0 ; 165,7]). (voir Tableau 7).

Tableau 7  Délai d’amélioration  des signes et symptômes de la grippe, population infectée en intention de traiter

La durée médiane de la fièvre était comparable entre le groupe baloxavir marboxil (41,2 heures [IC à 95 % : 24,5 ; 45,7]) et le groupe oseltamivir (46,8 heures [IC à 95 % : 30,0 ; 53,5]).

L'incidence globale des complications liées à la grippe (décès, hospitalisation, pneumonie, bronchite, sinusite, otite moyenne, encéphalite/encéphalopathie, convulsions fébriles, myosite) était de 7,4 % (6/81 patients) dans le groupe baloxavir marboxil et de 7 % (3/43 patients) dans le groupe oseltamivir. L'incidence des otites moyennes était de 3,7 % (3/81 patients) dans le groupe baloxavir marboxil et de 4,7 % (2/43 patients) dans le groupe oseltamivir. Une sinusite, une pneumonie et une bronchite sont survenues chez un patient chacun dans le groupe baloxavir marboxil et des convulsions fébriles sont survenues chez un patient dans le groupe oseltamivir.

Prophylaxie post-exposition de la grippe

L’étude 1719T0834 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, conduite chez 749 patients au Japon, évaluant l’efficacité et la tolérance d’une dose orale unique de baloxavir marboxil en comprimé ou en granulés pour suspension buvable par rapport au placebo pour la prophylaxie post-exposition de la grippe. Les sujets étaient des personnes contacts dans le foyer de patients index infectés par la grippe.

Il y avait 607 sujets âgés de plus de 12 ans et 142 patients âgés de 1 an à < 12 ans qui ont reçu, soit une dose de baloxavir marboxil adaptée au poids, de manière identique aux études réalisées en curatif, soit le placebo. La majorité des patients (73,0 %) ont été inclus dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes chez les patients index. Les souches prédominantes du virus de la grippe chez les patients index étaient le sous-type A/H3 (48,6 %) et le sous-type A/H1N1pdm (47,5 %), suivis par la grippe B (0,7 %).

Le critère d’efficacité principal était la proportion de sujets contacts familiaux ayant été infectés par le virus de la grippe et ayant présenté de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire au cours de la période entre le jour 1 et le jour 10.

Il y a eu une réduction statistiquement significative de la proportion de sujets avec une grippe clinique confirmée par le laboratoire, de 13,6 % dans le groupe placebo à 1,9 % dans le groupe baloxavir marboxil (voir Tableau 8).

Tableau 8  Proportion de sujets avec le virus de la grippe, une fièvre et au moins un symptôme respiratoire (baloxavir vs placebo)

*La population en intention de traiter modifiée comprenait tous les sujets randomisés qui ont reçu le médicament à l'étude et pour lesquels on disposait de données d'efficacité post inclusion parmi les membres du foyer des patients index infectés par la grippe. La population en intention de traiter modifiée a été analysée comme randomisée

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Xofluza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la grippe et la prévention de la grippe (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, le baloxavir marboxil est largement transformé en son métabolite actif, le baloxavir. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil est très faible ou inférieure à la limite de quantification (< 0,100 ng/mL).

Après une administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) est d’environ 4 heures à jeun. La biodisponibilité absolue du baloxavir après une prise orale de baloxavir marboxil n’a pas été établie.

Effet de l’alimentation

Une étude des effets de l’alimentation avec administration du baloxavir marboxil à des volontaires sains à jeun et avec un repas (environ 400 à 500 kcal dont 150 kcal provenant de graisses) a indiqué que la C_max et l’ASC du baloxavir étaient diminuées de respectivement 48 % et 36 % après la prise d’un repas. Le T_max était inchangé en présence de nourriture. Dans les études cliniques il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives d'efficacité lorsque que le baloxavir était pris avec versus sans nourriture.

Distribution

Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement l’albumine, a été comprise entre 92,9 % et 93,9 %. Le volume de distribution apparent du baloxavir pendant la phase d’élimination terminale (Vz/F) après une administration orale unique de baloxavir marboxil a été d’environ 1180 litres chez les sujets caucasiens et 647 litres chez les sujets japonais.

Biotransformation

Le baloxavir est principalement métabolisé par l’UGT1A3 formant un glucuronide avec une contribution mineure du CYP3A4 formant un sulfoxyde.

Études sur les interactions médicamenteuses

Sur la base des études d'interactions médicamenteuses in vitro et in vivo, le baloxavir marboxil et le baloxavir ne devraient pas inhiber les isoenzymes de la famille des CYP ou des UGT ou entraîner une induction significative des isoenzymes de la famille des CYP.

Sur la base des études sur les transporteurs in vitro et des études sur les interactions médicamenteuses in vivo aucune interaction pharmacocinétique significative n’est attendue entre le baloxavir marboxil ou le baloxavir et les médicaments qui sont des substrats de transporteurs suivants : OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K.

Excrétion

Après une administration orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au ¹⁴C, la proportion de la radioactivité totale éliminée dans les fèces représentait 80,1 % de la dose administrée, l’élimination dans les urines représentant 14,7 % (3,3 % et 48,7 % de la dose administrée a été éliminée sous forme de baloxavir dans les urines et les fèces respectivement).

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale apparente (t_1/2,z) du baloxavir après une administration orale unique de baloxavir marboxil est de 79,1, 50,3 et 29,4 heures chez les sujets caucasiens respectivement adultes, adolescent et pédiatrique.

Linéarité/Non-linéarité

Après une administration orale unique de baloxavir marboxil, le baloxavir montre une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses de 6 mg à 80 mg.

Populations particulières

Poids corporel
Le poids corporel est une covariable significative pour la pharmacocinétique du baloxavir sur la base de l’analyse de pharmacocinétique de population. Les recommandations de posologie pour le baloxavir marboxil sont basées sur le poids corporel chez les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4.2).

Sexe
Une analyse de pharmacocinétique de population n’a pas identifié d’effet cliniquement significatif du sexe sur la pharmacocinétique du baloxavir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base du sexe.

Origine ethnique
Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, l’origine ethnique est une covariable de la clairance orale (CL/F) du baloxavir en plus du poids corporel ; toutefois, aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base de l’origine ethnique.

Âge
Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant les concentrations plasmatiques de baloxavir mesurées dans les études cliniques chez des sujets âgés de 1 à 64 ans n’a pas identifié l’âge comme étant une covariable pertinente de la pharmacocinétique du baloxavir.

Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du baloxavir recueillies chez des patients âgés de 1 à < 12 ans montrent que le schéma posologique ajusté au poids corporel (2 mg/kg jusqu'à 20 kg et 40 mg pour ≥ 20 kg) fournit des expositions similaires au baloxavir entre les catégories de poids corporel au sein de la population pédiatrique, de même qu’une exposition similaire à une dose de 40 mg de baloxavir marboxil chez les adultes et les adolescents.
La pharmacocinétique du baloxavir chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'a pas été établie.

Sujet âgé
Les données pharmacocinétiques recueillies chez les 181 patients âgés de ≥ 65 ans montrent que l’exposition au baloxavir dans le plasma est similaire à celle des patients âgés de ≥ 12 à 64 ans.

Insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du baloxavir n’a été observée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh A et B) par rapport aux témoins sains avec une fonction hépatique normale.

La pharmacocinétique n’a pas été évaluée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale
Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir marboxil ou du baloxavir n’ont pas été évalués. L’insuffisance rénale ne devrait pas modifier l’élimination du baloxavir marboxil ou du baloxavir.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et en doses répétées, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une augmentation du Taux de Prothrombine (TP) et du Temps de Céphaline Activé (TCA) a été observé chez les rats, exposés à des niveaux au moins équivalent à l'exposition chez l'homme sur la base de l'ASC_0-24h (Aire Sous la Courbe), dans des conditions expérimentales spécifiques, i.e. lorsque les rats étaient à jeun et lorsque leur nourriture était passée à l'autoclave ou traitée par des radiations, entraînant des conditions de carence/déficit en vitamine K. Ces effets n'ont pas été observés chez le singe lors d'études de durées allant jusqu'à 4 semaines à une dose maximale équivalent à 8 fois l'exposition chez l'humain sur la base de l'ASC_0-24h. Ces effets sont considérés comme ayant une pertinence clinique limitée.

Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée avec le baloxavir marboxil.

La prodrogue baloxavir marboxil et sa forme active, le baloxavir, n'ont pas été considérés comme génotoxique car ils ont donné des résultats négatifs lors des tests de mutation bactérienne inverse et des tests du micronoyau sur des cultures de cellules de mammifères et car le baloxavir marboxil a donné des résultats négatifs dans un test du micronoyau in vivo chez le rongeur.

Le baloxavir marboxil n’a pas eu d’effets sur la fertilité en cas d’administration orale à des rats mâles et femelles à des doses entrainant une exposition correspondant à 5 fois l’exposition humaine sur la base de l’ASC_0-24 h.

Le baloxavir marboxil n’a pas entraîné de malformations chez le rat ou le lapin.

L’étude de développement embryo-fœtal chez des rats recevant des doses orales quotidiennes de baloxavir marboxil entre le jour 6 et le jour 17 de la gestation n’a montré aucun signe de toxicité maternelle ou fœtale jusqu’à la dose la plus élevée étudiée entrainant une exposition correspondant à 5 fois l’exposition humaine sur la base de l’ASC_0-24 h.

Chez le lapin, une dose entrainant une exposition correspondant à 14 fois l’exposition humaine sur la base de l’ASC_0-24 h après administration de la DMRH a entraîné une toxicité maternelle à l’origine d'avortements spontanés et une incidence significativement plus élevée de fœtus avec des variations squelettiques (côte cervicale). Les variations squelettiques se sont résorbées au cours du processus de croissance des vertèbres cervicales adjacentes. Une dose entrainant une exposition correspondant à 6 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC_0-24 h chez le lapin n’a pas entraîné d’effets indésirables.

L’étude pré- et postnatale chez le rat n’a pas montré d’effets indésirables du médicament chez les mères et les petits jusqu’à la dose la plus élevée étudiée entrainant une exposition correspondant à 5 fois l’exposition humaine sur la base de l’ASC_0-24 h.

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone (K25) (E1201)
Cellulose microcristalline (E460)
Fumarate stéarique de sodium

Pelliculage

Hypromellose (E464)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)

Sans objet.

Xofluza 20 mg et 40 mg comprimés pelliculés
5 ans.

Xofluza 80 mg comprimés pelliculés
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquette (OPA/feuille d’aluminium/PVC, scellée par une feuille d’aluminium).

Présentations

Xofluza 20 mg comprimés pelliculés
1 plaquette contenant 2 comprimés pelliculés

Xofluza 40 mg comprimés pelliculés
1 plaquette contenant 1 comprimé pelliculé
1 plaquette contenant 2 comprimés pelliculés

Xofluza 80 mg comprimés pelliculés
1 plaquette contenant 1 comprimé pelliculé

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 07 janvier 2021