Efficacité selon le type de tumeurs

Le bénéfice de Rozlytrek a été établi dans des essais à bras unique, portant sur un échantillon limité de patients dont la tumeur exprimait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Rozlytrek ont été observés à partir du taux de réponse objective et de la durée de réponse avec un nombre limité du type de tumeur. L’effet peut être quantitativement différent, en fonction du type de tumeur ou en présence d’altérations génomiques concomitantes (voir section 5.1). Par conséquent, Rozlytrek doit être administré uniquement en cas d’absence d’alternative thérapeutique satisfaisante (par ex : dans le cas où le bénéfice clinique n’a pas été établi ou en cas d’épuisement d’alternatives thérapeutiques).

Troubles cognitifs

Des troubles cognitifs, incluant une confusion, des altérations de l’état mental, une altération de la mémoire et des hallucinations, ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence plus forte pour ces évènements que les patients plus jeunes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’altération des fonctions cognitives.

En fonction de la sévérité des troubles cognitifs, le traitement par Rozlytrek doit être modifié comme décrit dans le Tableau 4, rubrique 4.2.

Les patients doivent être informés du risque potentiel d’altérations des fonctions cognitives avec le traitement par Rozlytrek. En cas d’apparition de troubles des fonctions cognitives, il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines, jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent (voir rubrique 4.7).

Fractures

Des fractures ont été rapportées chez 25,0 % (19/76) de la population pédiatrique traitée avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Des fractures osseuses sont survenues principalement chez des patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans et étaient localisées dans les membres inférieurs (avec une prédilection pour le fémur, le tibia, le pied et le péroné). Pour les deux populations, adulte et pédiatrique, certaines fractures sont survenues dans le cadre d’une chute ou d’un autre traumatisme de la zone affectée. Treize patients pédiatriques ont eu plus d’un événement de fracture et le traitement par Rozlytrek a été interrompu chez 3 patients pédiatriques en raison d’une fracture. La majorité des évènements de fractures survenues chez les patients pédiatriques se sont résolues. Cinq patients pédiatriques ont arrêté le traitement en raison de fractures.

Une évaluation immédiate devra être conduite chez les patients qui présentent des signes ou symptômes de fractures (par ex : douleur, démarche anormale, modification de la mobilité, déformations).

Hyperuricémie

Une hyperuricémie a été constatée chez les patients traités avec entrectinib. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par Rozlytrek puis régulièrement suivis pendant le traitement. Les patients doivent être surveillés en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. Un traitement diminuant le taux d’acide urique doit être introduit si cliniquement indiqué et Rozlytrek doit être interrompu en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. En fonction de la sévérité, la posologie de Rozlytrek doit être modifiée selon les modalités décrites dans le Tableau 4 en rubrique 4.2.

Insuffisance Cardiaque Congestive

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) ont été rapportés chez moins de 5 % des patients lors des essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Ces effets ont été décrits chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque et se sont résolus chez 70 % de ces patients après instauration d’une prise en charge clinique appropriée et/ou une réduction/interruption des doses de Rozlytrek.

Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risques connus d’ICC, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée avant l’initiation du traitement par Rozlytrek. Une surveillance étroite devra être mise en place chez les patients traités par Rozlytrek et une prise en charge adéquate devra être initiée chez ceux qui présentent des signes et symptômes cliniques d’ICC, comme un essouflement ou un œdème.

En fonction de la sévérité de l’ICC, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le Tableau 4, rubrique 4.2.

Prolongation de l’intervalle QTc

La prolongation de l’intervalle QTc a été constatée chez les patients traités avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de Rozlytrek doit être évitée chez les patients qui présentent une valeur initiale de l’intervalle QTc supérieure à 450 ms, chez les patients qui présentent un syndrome congénital du QTc long et chez les patients traités par des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc.

Rozlytrek doit être évité chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques ou une cardiopathie significative, en particulier un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et une bradyarythmie. Si selon l’opinion du médecin, les bénéfices potentiels de Rozlytrek l’emportent sur les risques potentiels chez un patient atteint d’une de ces pathologies, une surveillance supplémentaire doit être instaurée et une consultation spécialisée doit être envisagée.

Avant l’initiation d’un traitement par Rozlytrek, il est recommandé de procéder à une évaluation initiale de l’ECG et du bilan des électrolytes, ainsi qu’après un mois de traitement. Une surveillance périodique de l’ECG et du bilan électrolytiques est recommandée si cliniquement pertinent en cours de traitement par Rozlytrek.

En fonction de la sévérité de la prolongation de l’intervalle QTc, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le tableau 4 en rubrique 4.2.

Femmes en âge de procréer

Rozlytrek peut entraîner des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement et les poursuivre jusqu’à 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement avec Rozlytrek et les poursuivre jusqu’à 3 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A augmente la concentration plasmatique d’entrectinib (voir rubrique 4.5), ce qui pourrait augmenter la fréquence ou la sévérité d’effets indésirables. Chez les patients adultes ou pédiatriques âgés de 12 ans et plus, l’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être évitée. Chez les patients adultes, si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose de Rozlytrek doit être réduite (voir rubrique 4.2).

La consommation de pamplemousse et de produits à base de pamplemousse doit être évitée durant le traitement avec Rozlytrek.

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A ou de la P-gp réduit les concentrations plasmatiques d’entrectinib (voir section 4.5), pouvant diminuer l’efficacité du Rozlytrek, et doit être évitée.

Intolérance au lactose

Rozlytrek contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladie héréditaire rare).

Colorant azoïque Jaune orangé S (E110)

Les gélules de Rozlytrek 200 mg contiennent du colorant azoïque Jaune orangé S (E110) pouvant entraîner des réactions allergiques.

Effets d’entrectinib sur d’autres médicaments

Effets d’entrectinib sur les substrats du CYP
Entrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4. L’administration concomitante de 600 mg d’entrectinib une fois par jour avec du midazolam administré par voie orale (un substrat sensible du CYP3A) chez les patients a augmenté l’Aire Sous la Courbe (ASC) du midazolam de 50 % mais a diminué la concentration maximale (C_max) de 21 %. Une attention est recommandée lorsqu’entrectinib est administré avec un substrat sensible du CYP3A4 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (ex : cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozile, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), en raison d’un risque augmenté d’effets indésirables.

Effets d’entrectinib sur les substrats de la P-gp
Les données in vitro suggèrent qu’entrectinib a un potentiel inhibiteur sur la glycoprotéine P (P-gp).

L’administration concomitante d’une dose unique d’entrectinib à 600 mg avec de la digoxine (un substrat sensible de la P-gp) a augmenté la C_max de la digoxine de 28 % et l’ASC de 18 %. La clairance rénale de la digoxine était similaire entre les traitements par digoxine seule et digoxine co-administrée avec entrectinib, indiquant qu’entrectinib n’a qu’un effet minime sur la clairance rénale de la digoxine.

L’effet d’entrectinib sur l’absorption de la digoxine n’est pas considéré cliniquement pertinent mais on ignore si l’effet d’entrectinib peut être plus important sur des substrats oraux plus sensibles de la P-gp (par ex. dabigatran étexilate).

Effets d’entrectinib sur les substrats de la BCRP
Une inhibition de la BCRP a été observée dans les études in vitro. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de la BCRP (ex : methotrexate, mitoxantrone, topotécan, lapatinib) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats d’autres transporteurs
Les données in vitro ont montré qu’entrectinib a un faible potentiel d’inhibition sur le transporteur des anions organiques(OATP)1B1. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de l’OATP1B1 (ex : atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, répaglinide, bosentan) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR
Les études in vitro indiquent que l’entrectinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur du pregnane X (PXR) (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). L’administration concomitante de l’entrectinib avec des substrats du CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 (par exemple, répaglinide, warfarine, tolbutamide ou oméprazole) peut diminuer leur concentration.

Contraceptifs oraux
Actuellement, on ne sait pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée. Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode barrière (voir rubrique 4.6).

Effets d’autres médicaments sur entrectinib

D’après les données in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme d’entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5.

Effets des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib
L’administration concomitante de doses orales multiples de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique d’entrectinib a réduit l’ASC_inf d’entrectinib de 77 % et la C_max de 56 %.

L’administration concomitante d’entrectinib avec les inducteurs du CYP3A/P-gp (comprenant, de manière non exhaustive, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis – Hypericum perforatum, apalutamide, ritonavir) doit être évitée.

Effets des inhibiteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib
L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec une dose orale unique d’entrectinib a augmenté l’ASC_inf de 600 % et la C_max de 173 %.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (comprenant, de manière non exhaustive, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, raisin ou oranges sanguines) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est inévitable, une adaptation de la dose d’entrectinib est nécessaire (voir rubrique 4.2.).

Bien qu’un effet marqué des médicaments inhibiteurs de la P-gp sur la pharmacocinétique de l’entrectinib ne soit pas attendu, une attention est recommandée en cas d’administration concomitante d’un traitement avec des inhibiteurs puissants ou modérés de la P-gp (par exemple : vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, paroxétine) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’entrectinib (voir rubrique 5.2).

Effets des médicaments augmentant le pH gastrique sur l’entrectinib
L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), lansoprazole, avec 600 mg d’entrectinib a réduit l’ASC d’entrectinib de 25 % et la C_max de 23 %.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsqu’entrectinib est administré en concomitance avec des IPP ou d’autres médicaments augmentant le pH gastrique (p. ex., anti-H2 ou antiacides).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Rozlytrek.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek.
Actuellement, nous ne savons pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée (voir rubrique 4.5). Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode de contraception barrière.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 3 mois après la dernière dose de Rozlytrek (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’entrectinib chez la femme enceinte. D’après les études conduites chez l’animal et son mécanisme d’action, l’entrectinib peut entrainer des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Rozlytrek n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les femmes recevant Rozlytrek doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin en cas de grossesse.

Allaitement

On ignore si entrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Rozlytrek.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet d’entrectinib sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Rozlytrek a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce que les symptômes disparaissent, en cas de troubles cognitifs, syncope, vision floue, ou étourdissements pendant le traitement par Rozlytrek (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique. Il n’existe aucun antidote connu à un surdosage par entrectinib.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC: L01EX14

Mécanisme d’action

Entrectinib est un inhibiteur des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [neurotrophic tyrosine receptor kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (anaplastic lymphoma kinase), avec des valeurs de CI₅₀ situées entre 0,1 et 2 nM. Le principal métabolite actif d’entrectinib, M5, a montré une puissance et une activité in vitro similaire contre TRK, ROS1 et ALK.

Les protéines de fusion incluant les domaines TRK, ROS1 ou ALK exercent leur activité tumorigène par une hyperactivation des voies de signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire non contrôlée. Entrectinib a démontré une inhibition in vitro et in vivo de lignées cellulaires cancéreuses à partir de types tumoraux multiples incluant des tumeurs sous cutanées et intracraniales, exprimant une fusion des gènes NTRK, ROS1 et ALK.

Des traitements antérieurs avec d’autres médicaments inhibant les mêmes kinases peuvent entraîner une résistance à entrectinib. Des mutations de résistance du domaine kinase TRK suivant l’arrêt d’entrectinib incluent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R; G623E and G623K). Les mutations de résistance du domaine kinase ROS1 identifiées après l’arrêt d’entrectinib incluent G2032R, F2004C et F2004I.

Les causes moléculaires de résistance primaire à entrectinib ne sont pas connues. Par conséquent, on ne sait pas si la présence d’un facteur oncogénique concomitant à la fusion du gène NTRK affecte l’efficacité de l’inhibiteur de TRK.

Efficacité et sécurité cliniques

Tumeurs solides NTRK+

Efficacité chez l’adulte
L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée dans un sous-groupe combiné de patients adultes atteints de tumeurs solides métastatique ou non résécables, exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans l’un des trois essais cliniques à un seul bras, en ouvert, multricentrique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2). Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient présenter des tumeurs solides NTRK + confirmées ; une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 ; un suivi d’au moins 12 mois à partir de la première évaluation de la tumeur après le début du traitement, et ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur NTRK (patients avec un facteur de mutation concomittant connu ont été exclus). Les patients présentant une tumeur du système nerveux central primaire ont été évalués séparément utilisant les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria). Les patients recevaient 600 mg de Rozlytrek par voie orale, une fois par jour jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse objective (DOR), évalués en aveugle par un comité de revue indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST v1.1.

L’efficacité a été évaluée chez 150 patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans ces essais. Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient les suivantes : 49,3 % d’hommes, âge médian 59 ans (intervalle de 21 à 88 ans), 38 % et 12 % étaient âgés de 65 ans ou plus et de 75 ans ou plus respectivement, 58,7 % de type caucasien, 26 % de type asiatique, 5,4 % de type hispanique ou Latino-Américain et 63 % n’avaient jamais fumé. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion était de 0 (41,3 %), 1 (50 %) ou 2 (8,7 %). La plupart des patients (95,3 %) présentait une maladie métastatique [les sites les plus fréquents étant le poumon (60,7 %), les ganglions lymphatiques (54,7 %), les os (27,3 %), le foie (36 %) et le cerveau (20 %)], 4,7 % des patients avaient une tumeur localement avancée. 81,3 % et 60,7 % des patients avaient reçu une chirurgie et une radiothérapie pour leur cancer, respectivement. 77,3 % des patients avaient reçu une thérapie systémique antérieure pour leur cancer incluant  la chimiothérapie (69,3 %) et 34 % des patients n’avaient reçu aucun traitement systémique pour leur maladie métastatique. Les cancers les plus fréquents étaient les suivants : sarcome (21,3 %), cancer du poumon (20,7 %), tumeurs des glandes salivaires (17,3 %), cancer de la thyroïde (10,7 %), cancer colorectal (7,3 %) et cancer du sein (6 %). La plupart des patients (87,3 %) exprimait une fusion du gène NTRK, détectée par le séquençage nouvelle génération (NGS) et 12,7 % des patients exprimaient une fusion du gène NTRK détecté par d’autres tests basés sur l’acide nucléique. La durée de suivi médiane était de 30,6 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides NTRK+ sont résumés dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Efficacité globale (évaluée par CRI) chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Les taux de réponse objective et la durée de réponse par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK évaluables pour l’efficacité sont présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 : Efficacité par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

En raison de la rareté des tumeurs exprimant une fusion du gène NTRK, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs sur un nombre limité de patients selon le type de tumeur, entraînant une incertitude sur l’estimation du taux de réponse objective (ORR) pour chaque type de tumeur. L’ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

L’ORR chez les 78 patients présentant une caractérisation moléculaire large avant le traitement par Rozlytrek était de 53,8 % [42,2 ; 65,2]; sur ces 30 patients, l’ORR chez les 61 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK était de 47,5 % [34,6 ; 60,7] et l’ORR chez les 17 patients sans autre altération génomique était de 76,5 % [50,1 ; 93,2].

Réponse intracrânienne
Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 22 patients adultes présentant à l’inclusion des métastases cérébrales, dont 13 étaient porteurs de lésions cérébrales mesurables. La réponse intracrânienne (IC), évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 9 de ces 13 patients (3 RC et 6 RP), avec un ORR de 69,2 % (IC à 95 % : 38,6 ; 90,9) et une DOR médiane de 17,2 mois (IC à 95 % : 7,4 ; NE). Cinq de ces 13 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Tumeurs cérébrales primitives
Parmi les trois essais, 12 patients adultes présentant des tumeurs cérébrales primitives ont été traités par Rozlytrek, avec un minimum de 12 mois de suivi. Sur ces 12 patients adultes, un patient a obtenu une réponse objective évaluée par CRI selon les critères RANO.

Efficacité dans la population pédiatrique
L’efficacité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus a été basée sur une extrapolation des données issues des trois essais cliniques, en ouvert, à un seul bras chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), et des données d’efficacité et de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques inclus dans l’essai STARTRK-NG. La meilleure réponse globale, évaluée par CRI chez 5 patients pédiatriques (tous les patients étaient âgés de moins de 12 ans et ont eu un suivi de plus de 6 mois ; 3 patients étaient atteints de tumeurs solides et 2 patients étaient atteints de tumeurs cérébrales primitives), a montré 2 réponses complètes (glioblastome épithélial et fibrosarcome infantile) et 3 réponses partielles (gliome de haut grade, fibrosarcome infantile et mélanome métastatique). Les réponses de 4 patients pédiatriques sur 5 étaient en cours lors du recueil des données (voir rubrique 4.2).

CPNPC ROS1+

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée sur un sous-groupe combiné de patients atteints de CPNPC ROS1+ métastatique, qui recevaient 600 mg de Rozlytrek, par voie orale, une fois par jour et étaient inclus dans un des trois essais cliniques multicentriques, à un seul bras, en ouvert (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2). Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient être atteints d’un CPNPC ROS1+, confirmé histologiquement, métastatique ou récurrent, avoir un statut de performance ECOG ≤ 2, une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, un suivi d’au moins 6 mois et ne devaient pas avoir précédemment reçu d’inhibiteur ROS1. A l’inclusion, les lésions cérébrales étaient évaluées pour tous les patients.

Les critères principaux d’efficacité étaient le Taux de Réponse Objective (ORR) et la Durée de Réponse Objective (DOR), évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’efficacité étaient la Survie Sans Progression (PFS), la Survie Globale (OS) et, chez les patients porteurs de métastases cérébrale à l’inclusion, le Taux de Réponse Objective intracrânienne (IC-ORR) et la Durée de Réponse Objective intracrânienne (IC-DOR) (également évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1).

L’efficacité a été évaluée chez 161 patients atteints d’un CPNPC ROS1+. A l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques étaient les suivantes : 35,4 % d’hommes d’âge médian 54 ans (de 20 ans à 86 ans), 24,2 % et 4,3 % étaient âgés de plus de 65 ans et 75 ans, respectivement, 44,1 % de type caucasien, 45,3 % de type asiatique, 4,3 % de type africain, 2,6 % de type hispanique ou Latino-Américains et 62,7 % n’avait jamais fumé. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (41 %), 1 (49,1 %) ou 2 (9,9 %). La plupart des patients (98,1 %) présentait des métastases [les sites les plus fréquents étaient les ganglions lymphatiques (69,6 %), le poumon (50,3 %) et le cerveau (32,9 %)], 1,9 % des patients présentaient une tumeur localement avancée et 37,3 % des patients n’avaient jamais reçu de traitement systémique pour leur maladie métastatique. La positivité de ROS1 a été déterminée par NGS chez 83 % des patients, par FISH chez 9 % des patients, et par RT-PCR chez 8 % des patients. La durée de suivi médiane, depuis la première dose, était de 15,8 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+ sont résumés dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Efficacité globale (CRI) chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+

Chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1+, évaluables pour l’efficacité, avec un suivi ≥ 12 mois (N=94), le Taux de Réponse Objective était de 73,4 % (IC à 95 % : 63,3 – 82), la médiane de durée de réponse était de 16,5 mois (IC à 95 % : 14,6 – 28,6) et la médiane de survie sans progression était de 16,8 mois (IC à 95 % : 12 – 21,4).

Réponse intracrânienne

Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 46 patients adultes atteints d’un CPNPC ROS1+, dont 24 présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion. La réponse intracrânienne, évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 19 de ces 24 patients (3 RC et 16 RP), avec un ORR de 79,2 % (IC à 95 % : 57,8 - 92,9). Le pourcentage de patients (IC à 95 %) avec une durée de réponse ≥ 6 mois, ≥ 9 mois et ≥ 12 mois était de 76 % (56 – 97), 62 % (38 – 86) et 55 % (29 – 80), respectivement (estimations Kaplan-Meier). Neuf de ces 24 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence Européenne des Médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rozlytrek dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, exprimant une fusion du gène NTRK (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques d’entrectinib et de son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints de tumeurs solides NRTK+ et de CPNPC ROS1+, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique d’entrectinib et de son métabolite M5 est linéaire et n’est pas dose-dépendante ou temps-dépendant. L’état d’équilibre est atteint en une semaine pour entrectinib et deux semaines pour le métabolite M5, après une administration quotidienne de Rozlytrek.

D’après des données in vitro, entrectinib est un substrat de faible affinité de la P-gp. La contribution exacte de la P-gp in vivo n’est pas connue. Le métabolite M5 est un substrat de la P-gp. L’entrectinib n’est pas un substrat de la BCRP mais son métabolite M5 est un substrat de la BCRP. Entrectinib et le métabolite M5 ne sont pas des substrats des transporteurs d’anions organiques OATP1B1 ou OATP1B3.

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 600 mg de Rozlytrek, non à jeun, chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK et d’un CPNPC ROS1+, entrectinib a été rapidement absorbé, le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) étant d’environ 4 à 6 heures. D’après une analyse pharmacocinétique de population, l’état d’équilibre plasmatique est atteint en 5 jours pour entrectinib, à la dose de 600 mg une fois par jour.

La prise de nourriture n’a eu aucun effet significatif, d’un point de vue clinique, sur la biodisponibilité d’entrectinib.

Distribution

Entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, se lient fortement aux protéines plasmatiques chez l’homme, indépendamment des concentrations du médicament. Dans le plasma humain, entrectinib et le métabolite M5 avaient un taux similaire de liaison aux protéines, soit > 99 % aux concentrations cliniquement pertinentes.

Après une dose orale unique d’entrectinib, le volume de distribution (moyenne géométrique) (Vz/F) était de 600 L, ce qui suggère une large distribution de la substance active. Entrectinib a démontré, à l’état d’équilibre, des ratios de concentration cerveau-plasma entre 0,4 et 2,2 dans plusieurs espèces animales (souris, rats et chiens), à des expositions systémiques cliniquement pertinentes.

Biotransformation

Entrectinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 (~76 %). Les contributions mineures de plusieurs autres CYP et de l’UGT1A4 ont été estimées à < 25 % au total. Le métabolite actif M5 (formé par le CYP3A4) et le N-glucuroconjugué direct, le M11 (formé par l’UGT1A4), sont les deux métabolites majeurs identifiés dans la circulation.

Elimination

A partir d’une estimation sur un modèle pharmacocinétique de population, l’accumulation moyenne à l’état d’équilibre, après administration de 600 mg d’entrectinib une fois par jour, était de 1,89 (±0,381) et de 2,01 (±0,437) pour le métabolite M5. Après administration d’une dose unique de [¹⁴C]-entrectinib, 83 % de radioactivité a été excrétée dans les fèces (36 % de la dose était sous forme inchangée d’entrectinib et 22 % était sous forme de métabolite M5) , avec une excrétion minime dans les urines (3 %). 

Entrectinib et le métabolite M5 représentent environ 73 % de la radioactivité dans la circulation générale à la C_max, et près de la moitié de la radioactivité totale à l’ASC_inf.

L’analyse pharmacocinétique de population a estimé la clairance apparente (CL/F) à 19,6 L/h et 52,4 L/h pour entrectinib et le métabolite M5, respectivement. Les demi-vies d’élimination d’entrectinib et du métabolite M5 ont été estimées à 20 et 40 heures, respectivement.

Linéarité/Non-linéarité

Entrectinib présente une cinétique linéaire dans la plage de doses de 100 mg à 600 mg.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

Les données issues des analyses pharmacocinétique de population montrent que chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, l’administration d’une dose de 400 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle comprise entre 1,11 et 1,50 m² et d’une dose de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle ≥ 1,51 m² aboutit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant 600 mg de Rozlytrek une fois par jour.

Patients âgés

L’analyse pharmacocinétique n’a révélé aucune différence d’exposition à entrectinib entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.

Insuffisance rénale

Entrectinib et son métabolite actif M5 sont excrétés de manière inchangée en quantités négligeables dans les urines (~3 % d’une dose), ce qui indique que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination d’entrectinib. A partir des analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas significativement affectée en cas d’insuffisance rénale. L’impact d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas connu.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’entrectinib a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sous-jacente légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport à des sujets avec une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 100 mg d’entrectinib, l’ASC_inf combinée de l’entrectinib et de M5 n’a révélé aucune modification significative dans les groupes atteints d’insuffisance hépatique comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de 1,30 (0,889 – 1,89) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,24 (0,886 – 1,73) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 1,39 (0,988 – 1,95) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Pour la fraction libre d’entrectinib et M5, le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de de 1,91 (1,21 – 3,02) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,57 (1,06 – 2,31) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 2,34 (1,57 – 3,48) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Bien que l’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la fraction libre ait généralement suivi une direction similaire aux paramètres pharmacocinétiques totaux, en raison de la liaison non spécifique élevée dans le tampon et de la variabilité élevée, les résultats doivent être interprétés avec prudence.

De plus, il a également été observé que la variabilité de l’exposition systémique était élevée et les expositions observées se chevauchaient dans tous les groupes de l’étude (voir rubrique 4.2).

Effets sur l’âge, le poids, l’origine ethnique et le genre

Aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique d’entrectinib n’a été observée selon l’âge (de 4 ans à 86 ans), le sexe, l’origine ethnique (Asiatique, Afro-américaine et Caucasienne) et le poids (entre 32 kg et 130 kg).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite pour établir le potentiel carcinogène de l’entrectinib.

Mutagénicité

L’entrectinib ne s’est pas montré mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) mais a démontré une possible ségrégation anormale des chromosomes (aneugénicité) dans des lymphocytes de sang périphérique humain en culture. L’entrectinib n’a pas eu d’effet clastogène ou aneugène dans le test in vivo sur micronoyaux de rat et n’a pas induit de lésions de l’ADN dans un test comète chez le rat.

Altération de la fertilité

Aucune étude dédiée n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de entrectinib sur la fertilité.
Aucun effet indésirable de l’entrectinib sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, à des doses représentant environ 2,4 fois et 0,6 fois, respectivement, l’exposition humaine d’après l’AUC à la posologie recommandée chez l’homme.

Toxicité sur la reproduction

Une étude de développement embryo-foetal chez le rat a mis en évidence une toxicité maternelle (réduction de la consommation de nourriture et de la prise de poids) et des malformations fœtales (y compris des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 200 mg/kg/jour d’entrectinib, ce qui représente près de 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie conseillée. Un effet dose réponse dépendante diminue le poids corporel des fœtus (faible, modérée et forte dose) et une moindre ossification du squelette (modérée et forte dose) ont été observés à des expositions équivalentes à < 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie recommandée.

Etude de toxicité à doses répétées

Au cours des études à doses répétées conduites chez les chiens adultes et les rats (adultes et jeunes), des toxicités liées à entrectinib ont été observées au niveau du système nerveux central (convulsions, démarche anormale, tremblements) à des expositions ≥ 0,2 fois l’exposition humaine [C_max] à la posologie recommandée, au niveau de la peau (cicatrices, ulcères) ainsi qu’une diminution de la lignée des globules rouges pour une exposition ≥ 0,1 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée. Chez les rats et chiens adultes, des effets sur le foie (augmentation des ALAT et nécroses hépatocellulaires) ont été observés à une exposition ≥ 0,6 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée. Chez les chiens, des diarrhées ont également été observées à une exposition ≥ 0,1 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée ainsi qu’un allongement de l’intervalle du QT/QTc à ≥ 0,1 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée.

Etude toxicologique chez le rat juvénile

Dans une étude de toxicité de 13 semaines chez des rats juvéniles, les animaux recevaient des doses quotidiennes du 7^ème au 97^ème jour après la naissance (correspondant approximativement chez l’homme à l’intervalle nouveau-né – âge adulte). Outre les effets sur le SNC, la ptose et la peau, une diminution de la lignée des globules rouges, et des effets sur la croissance et le développement ont été observés durant les phases d’administration et de récupération, notamment une perte de poids corporel et un retard de maturation sexuelle (≥ 4 mg/kg/jour, soit environ 0,1 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée). Des déficits lors des évaluations neurocomportementales incluant une batterie d’observation fonctionnelle (diminution de l’étalement du pied à la pose, diminution de la force de préhension des membres avant et arrière qui semblait se manifester à un âge plus avancé) et des tests d’apprentissage et de mémoire (≥ 8 mg/kg/jour, environ 0,2 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée), ainsi qu’un rétrécissement du fémur (≥ 16 mg/kg/jour, environ 0,3 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée) ont été observés.

Composition de la gélule

Acide tartrique
Lactose
Hypromellose
Crospovidone
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172 – gélule à 100 mg)
Jaune orange S (E110 – gélule à 200 mg)

Encre d’impression

Gommes laques
Propylène glycol
Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)

Sans objet.

4 ans

A conserver dans l’emballage d’origine et à maintenir soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Rozlytrek 100 mg gélules

Flacon PEHD contenant 30 gélules, muni d’un bouchon d’inviolabilité, d’une fermeture de sécurité enfant et d’un dessicant en gel de silice intégré dans le bouchon.

Rozlytrek 200 mg gélules

Flacon PEHD contenant 90 gélules, muni d’un bouchon d’inviolabilité, d’une fermeture de sécurité enfant et d’un dessicant en gel de silice intégré dans le bouchon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 31 juillet 2020
Date du dernier renouvellement : 30 mai 2022